DeepBD: 유전적 선천성 기형의 변이 우선순위 결정 및 진단을 위한 지식 기반 에이전트 워크플로우

DeepBD: A Grounded Agentic Workflow for Variant Prioritization and Diagnosis of Genetic Birth Defects

선천성 기형은 태아 사망, 신생아 질병 및 장기적인 장애의 주요 원인입니다. 유전적 원인이 의심되는 경우, 외소게노믹스와 전체 게놈 시퀀싱 기술을 통해 많은 사례가 변이 검출 단계에서 시퀀싱 후 해석 단계로 이동하게 되었습니다. 임상의는 불완전한 태아 또는 영아의 표현형과 인구 유전학, 변이 효과 예측, 질병-유전자 연관성, 표현형 온톨로지, 세포 및 경로 맥락, 단백질 구조 및 임상 문헌에서 얻은 다양한 증거를 바탕으로 환자에게 특화된 후보 변이를 우선순위에 두어야 합니다. 본 논문에서는 유전적 선천성 기형의 변이 우선순위 결정 및 진단 해석을 위한 지식 기반 에이전트 워크플로우인 DeepBD를 소개합니다. DeepBD는 워크플로우를 LLM(Large Language Model) 지원 사례 구조화, 사전 학습된 증거 엔진, 전문 증거 모듈 및 지식 기반 진단 검토 계층으로 구성합니다. 증거 엔진은 구조화된 규칙 기반 증거, 서열 및 변이 효과 표현, 그리고 표현형 조건에 따른 생물학적 맥락을 통해 환자별 변이 점수를 학습하며, 전문 모듈과 에이전트 계층은 도구 기반의 개선, 후보 풀 검토 및 우선순위가 매겨진 후보에서 진단 지향적인 종합 분석을 제공합니다. DeepBD는 18,622건의 자체적으로 구축된 태아 및 영아 코호트를 사용하여 개발되었으며, 내부적으로 설정된 해결된 사례 벤치마크에서 Exomiser, DeepRare 및 프롬프트 LLM 재순위화 기준과 비교하여 Recall@1/3/5/10이 각각 0.658/0.882/0.912/0.929로 우수한 성능을 보였습니다. 제거(ablation) 및 중복 분석 결과, 규칙 기반 증거, 메커니즘 맥락 및 전문적인 개선은 상호 보완적인 정보를 제공하는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 유전적 선천성 기형의 변이 우선순위 결정에 있어 증거 통합, 도구 기반 개선 및 LLM 지원 진단 검토를 분리하는 지식 기반 에이전트 워크플로우가 효과적임을 시사합니다.

Birth defects are a major cause of fetal loss, neonatal morbidity and long-term disability. In the subset with suspected genetic etiologies, exome and genome sequencing have moved many cases from variant detection to post-sequencing interpretation: clinicians must rank patient-specific candidate variants under incomplete fetal or infant phenotypes and heterogeneous evidence from population genetics, variant-effect prediction, gene-disease validity, phenotype ontologies, cellular and pathway context, protein structure and clinical literature. We present DeepBD, a grounded agentic workflow for variant prioritization and diagnostic interpretation of genetic birth defects. DeepBD organizes the workflow into LLM-assisted case structuring, a pretrained evidence engine, specialist evidence modules and a grounded diagnostic review layer. The evidence engine learns patient-specific variant scores from structured rule evidence, sequence and variant-effect representations and phenotype-conditioned biological context, whereas specialist modules and the agentic layer provide tool-based refinement, candidate-pool review and diagnosis-oriented synthesis from ranked candidates. Developed using an in-house fetal and infant cohort comprising 18,622 cases, DeepBD achieved Recall@1/3/5/10 of 0.658/0.882/0.912/0.929 on an internal held-out solved-case benchmark, outperforming standalone Exomiser, DeepRare and prompted LLM reranking baselines evaluated on Exomiser-derived top-20 candidate variants. Ablation and overlap analyses show that rule evidence, mechanistic context, and specialist refinement provide complementary signals. These findings support a grounded agentic workflow that separates evidence integration, tool-based refinement, and LLM-assisted diagnostic review for retrospective variant prioritization in genetic birth defects.