DNA 메틸화 기반 생물학적 나이 추정을 위한 다중 관계 그래프 표현 학습

Learning Multi-Relational Graph Representations for DNA Methylation-Based Biological Age Estimation

생물학적 나이 시계는 관찰 가능한 생체 지표를 기반으로 생리적 상태를 측정하며, 이는 실제 나이와 구별되는 지표로, 건강 평가 및 질병 분석에 널리 사용됩니다. DNA 메틸화는 안정성과 노화와의 강한 연관성으로 인해 특히 유용한 생체 지표이며, 최근의 머신러닝 기반 접근 방식은 예측 성능을 향상시켰습니다. 그러나 대부분의 기존 방법은 CpG 부위를 독립적인 특징으로 취급하여, 이들 사이의 복잡하고 이질적인 생물학적 관계를 간과합니다. 본 연구에서는 DNA 메틸화 기반 나이 예측을 위한 다중 관계 그래프 신경망 프레임워크인 RelAge-GNN을 제안합니다. 저희의 방법은 CpG 부위 간의 공동 메틸화 패턴, 유전체 공동 위치, 유전자 수준 연관성을 포착하는 세 가지 상호 보완적인 그래프를 구성합니다. 각 그래프는 독립적인 GNN 분기로 모델링되며, 학습 가능한 게이팅 메커니즘을 통해 결과 표현을 적응적으로 융합합니다. 대규모 데이터 세트에 대한 실험 결과, RelAge-GNN은 최첨단 방법과 비교하여 경쟁력 있는 정확도를 달성하고 실제 나이와의 강한 상관 관계를 보였습니다. 또한, 이 모델은 다양한 질병 집단에서 나이 가속화를 감지하는 데 있어 향상된 민감도를 보여주며, 질병 특성 분석에 잠재적인 유용성을 시사합니다. 마지막으로, 사후 해석 분석을 통해 다양한 관계 구조와 CpG 부위의 기여도를 정량화하여 생물학적으로 의미 있는 통찰력을 제공하고 노화 관련 연구의 잠재적인 방향을 제시합니다. 저희의 코드는 다음 위치에서 확인할 수 있습니다: https://anonymous.4open.science/r/RelAge-GNN-F1E3/.

Aging clocks aim to estimate biological age, a measure of physiological state distinct from chronological age, from observable biomarkers, and are widely used for health assessment and disease analysis. DNA methylation is a particularly informative biomarker due to its stability and strong association with aging, and recent learning-based approaches have improved predictive performance. However, most existing methods treat CpG sites as independent features, overlooking the complex and heterogeneous biological relationships among them. We propose RelAge-GNN, a multi-relational graph neural network framework for DNA methylation-based age prediction. Our method constructs three complementary graphs capturing co-methylation patterns, genomic co-localization, and gene-level associations among CpG sites. Each graph is modeled by an independent GNN branch, and a learnable gating mechanism adaptively fuses the resulting representations. Experiments on large-scale datasets show that RelAge-GNN achieves competitive accuracy and stronger correlation with chronological age compared to state-of-the-art methods. Moreover, the model exhibits improved sensitivity in detecting age acceleration across diverse disease cohorts, highlighting its potential utility for disease characterization. Finally, through post hoc interpretability analyses, we quantify the contributions of different relational structures and CpG sites, providing biologically meaningful insights and suggesting potential directions for aging-related research. Our code is available at: https://anonymous.4open.science/r/RelAge-GNN-F1E3/.