ELISA: 전사체 데이터 기반의 해석 가능한 하이브리드 생성형 AI 에이전트를 활용한 단일 세포 유전체 연구

ELISA: An Interpretable Hybrid Generative AI Agent for Expression-Grounded Discovery in Single-Cell Genomics

단일 세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq) 데이터를 메커니즘 기반의 생물학적 가설로 전환하는 것은 중요한 과제이며, 기존의 AI 시스템은 전사체 데이터에 직접 접근하기 어렵고, 표현 기반 모델은 자연어 이해 측면에서 한계가 있습니다. 본 연구에서는 해석 가능한 프레임워크인 ELISA(Embedding-Linked Interactive Single-cell Agent)를 소개합니다. ELISA는 scGPT의 전사체 임베딩, BioBERT 기반의 의미 검색, 그리고 LLM을 활용한 해석 기능을 통합하여 단일 세포 연구를 위한 상호작용 시스템을 제공합니다. 자동화된 쿼리 분류기는 입력 쿼리가 유전자 발현 패턴, 자연어 개념, 또는 이들의 혼합인지에 따라 유전자 마커 점수 계산, 의미 매칭, 또는 상호 순위 병합 파이프라인으로 연결합니다. 통합된 분석 모듈은 60개 이상의 유전자 세트에 대한 경로 활성 점수 계산, 280개 이상의 검증된 상호작용 쌍을 이용한 리간드-수용체 상호작용 예측, 조건에 따른 비교 분석, 그리고 세포 유형 비율 추정 기능을 제공하며, 이는 모두 원본 계수 행렬에 직접 접근하지 않고 임베딩된 데이터에 기반하여 수행됩니다. 본 연구에서는 다양한 scRNA-seq 데이터 세트(염증성 폐 질환, 소아 및 성인 암, 장기 모델, 건강 조직, 신경 발달)를 사용하여 ELISA를 평가한 결과, 세포 유형 검색 성능에서 CellWhisperer보다 유의미하게 우수한 성능을 보였습니다(결합된 순열 검정, p < 0.001), 특히 유전자 발현 패턴 쿼리에서 큰 개선을 보였습니다(Cohen's d = 5.98, MRR). ELISA는 기존의 생물학적 연구 결과를 재현하며(평균 복합 점수 0.90), 거의 완벽한 경로 정렬 및 주제 보장을 제공합니다(각각 0.98). 또한, ELISA는 LLM을 기반으로 한 추론을 통해 후보 가설을 생성하며, 전사체 데이터 탐색과 생물학적 발견 사이의 간극을 좁히는 데 기여합니다. 코드: https://github.com/omaruno/ELISA-An-AI-Agent-for-Expression-Grounded-Discovery-in-Single-Cell-Genomics.git (본 연구를 활용하시는 경우, 이 논문을 인용해 주시기 바랍니다).

Translating single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data into mechanistic biological hypotheses remains a critical bottleneck, as agentic AI systems lack direct access to transcriptomic representations while expression foundation models remain opaque to natural language. Here we introduce ELISA (Embedding-Linked Interactive Single-cell Agent), an interpretable framework that unifies scGPT expression embeddings with BioBERT-based semantic retrieval and LLM-mediated interpretation for interactive single-cell discovery. An automatic query classifier routes inputs to gene marker scoring, semantic matching, or reciprocal rank fusion pipelines depending on whether the query is a gene signature, natural language concept, or mixture of both. Integrated analytical modules perform pathway activity scoringacross 60+ gene sets, ligand--receptor interaction prediction using 280+ curated pairs, condition-aware comparative analysis, and cell-type proportion estimation all operating directly on embedded data without access to the original count matrix. Benchmarked across six diverse scRNA-seq datasets spanning inflammatory lung disease, pediatric and adult cancers, organoid models, healthy tissue, and neurodevelopment, ELISA significantly outperforms CellWhisperer in cell type retrieval (combined permutation test, $p < 0.001$), with particularly large gains on gene-signature queries (Cohen's $d = 5.98$ for MRR). ELISA replicates published biological findings (mean composite score 0.90) with near-perfect pathway alignment and theme coverage (0.98 each), and generates candidate hypotheses through grounded LLM reasoning, bridging the gap between transcriptomic data exploration and biological discovery. Code available at: https://github.com/omaruno/ELISA-An-AI-Agent-for-Expression-Grounded-Discovery-in-Single-Cell-Genomics.git (If you use ELISA in your research, please cite this work).