친화성을 넘어: 1차원, 2차원 및 3차원 방법의 벤치마크 분석 - 구조 기반 약물 설계에서 중요한 상호작용 요소

Beyond Affinity: A Benchmark of 1D, 2D, and 3D Methods Reveals Critical Trade-offs in Structure-Based Drug Design

현재 구조 기반 약물 설계 분야는 크게 세 가지 유형의 알고리즘으로 구성됩니다. 즉, 탐색 기반 알고리즘, 심층 생성 모델 및 강화 학습입니다. 기존 연구에서는 주로 동일한 알고리즘 범주 내의 모델을 비교하는 데 초점을 맞추었지만, 알고리즘 간의 비교는 부족한 실정입니다. 본 논문에서는 이러한 간극을 메우기 위해, 생성된 분자의 약리학적 특성, 특정 표적 단백질과의 결합 친화력 및 자세를 평가하여, 세 가지 유형의 알고리즘을 기반으로 하는 15개 모델의 성능을 평가하는 벤치마크를 구축했습니다. 각 알고리즘 접근 방식의 고유한 장점을 강조하고, 향후 구조 기반 약물 설계 모델 설계에 대한 권장 사항을 제시합니다. 1차원/2차원 리간드 중심 약물 설계 방법이 독킹 함수를 블랙박스 오라클로 활용하여 구조 기반 약물 설계에 적용될 수 있다는 점을 강조합니다. 우리의 평가는 모델 범주별로 뚜렷한 패턴을 보여줍니다. 3차원 구조 기반 모델은 결합 친화력에서 뛰어난 성능을 보이지만, 화학적 타당성 및 자세 품질에서 일관성이 부족합니다. 1차원 모델은 표준 분자 지표에서 안정적인 성능을 보이지만, 최적의 결합 친화력을 달성하는 경우는 드뭅니다. 2차원 모델은 높은 화학적 타당성을 유지하면서 적절한 결합 점수를 달성하는 등 균형 잡힌 성능을 보입니다. 여러 표적 단백질에 대한 상세 분석을 통해, 각 모델 범주별 개선 영역을 식별하고, 연구자들이 다양한 접근 방식의 장점을 결합하고 단점을 해결할 수 있는 통찰력을 제공합니다. 벤치마킹에 사용된 모든 코드는 https://github.com/zkysfls/2025-sbdd-benchmark 에서 확인할 수 있습니다.

Currently, the field of structure-based drug design is dominated by three main types of algorithms: search-based algorithms, deep generative models, and reinforcement learning. While existing works have typically focused on comparing models within a single algorithmic category, cross-algorithm comparisons remain scarce. In this paper, to fill the gap, we establish a benchmark to evaluate the performance of fifteen models across these different algorithmic foundations by assessing the pharmaceutical properties of the generated molecules and their docking affinities and poses with specified target proteins. We highlight the unique advantages of each algorithmic approach and offer recommendations for the design of future SBDD models. We emphasize that 1D/2D ligand-centric drug design methods can be used in SBDD by treating the docking function as a black-box oracle, which is typically neglected. Our evaluation reveals distinct patterns across model categories. 3D structure-based models excel in binding affinities but show inconsistencies in chemical validity and pose quality. 1D models demonstrate reliable performance in standard molecular metrics but rarely achieve optimal binding affinities. 2D models offer balanced performance, maintaining high chemical validity while achieving moderate binding scores. Through detailed analysis across multiple protein targets, we identify key improvement areas for each model category, providing insights for researchers to combine strengths of different approaches while addressing their limitations. All the code that are used for benchmarking is available in https://github.com/zkysfls/2025-sbdd-benchmark