신뢰도를 고려한 멀티 엔진 융합을 통한 정확한 단백질-리간드 결합 친화도 예측

Trustworthy Protein-Ligand Binding Affinity Prediction via Reliability-Aware Multi-Engine Fusion

정확한 단백질-리간드 결합 친화도 예측은 계산 기반 약물 개발의 핵심이지만, 현대적인 도킹 엔진들은 종종 불일치를 보이면서 어떤 예측을 신뢰해야 할지 나타내지 않습니다. 컨센서스 스코어링 및 앙상블 방법은 평균 정확도를 향상시키지만, 해석 가능한 신뢰도 지표나 불확실성 분해 없이 모든 예측을 동일하게 취급하여 각 단백질-리간드 쌍의 화학적 맥락을 무시합니다. 이러한 한계를 해결하기 위해, 우리는 신뢰도를 고려한 증거 기반 융합을 통한 결합 친화도 예측 프레임워크인 RELIABLE-BA (RELIABiLity-aware Evidential fusion for Binding Affinity)를 제안합니다. 저희 모델은 세 단계로 구성됩니다: (1) 각 엔진을 정규-역감마 분포를 사용한 증거 기반 전문가로 모델링하고, (2) 분자 맥락으로부터 학습된 신뢰도를 통해 인지적 불확실성을 조정하면서 각 전문가의 예측 평균을 유지하며, (3) 개별적인 불확실성과 엔진 간의 의견 불일치를 모두 포착하는 폐쇄형 집계를 통해 전문가들을 융합합니다. PDBBind 및 BDB2020+ 벤치마크에 대한 실험 결과는 우수한 예측 정확도와 더불어 상당히 향상된 불확실성 보정 성능을 보여줍니다. 또한, SARS-CoV-2 Mpro 데이터셋 및 5HT2A 수용체에 대한 추가 검증은 임상적으로 중요한 약물 표적에 대한 적용 가능성을 입증합니다. 특히, 이러한 불확실성 추정치는 단백질-리간드 쌍을 신뢰성 있게 필터링하여 고신뢰도 쌍만 유지할 경우 예측 오류를 최대 25%까지 줄일 수 있습니다. 저희가 알고 있는 한, RELIABLE-BA는 증거 기반 융합과 맥락 의존적인 신뢰도를 결합한 최초의 멀티 엔진 결합 친화도 예측 프레임워크이며, 신뢰할 수 있는 AI 기반 약물 개발을 위한 체계적인 방법을 제공합니다. 저희 코드는 https://github.com/yongchand/RELIABLE-BA 에서 공개적으로 이용 가능합니다.

Accurate protein-ligand binding affinity prediction is central to computational drug discovery, yet modern docking engines frequently disagree without indicating which prediction to trust. Consensus scoring and ensemble methods improve mean accuracy but treat all predictions identically without interpretable confidence measures or uncertainty decomposition, ignoring the chemical context of each protein-ligand pair. To address this limitation, we introduce RELIABLE-BA (RELIABiLity-aware Evidential fusion for Binding Affinity), an evidential framework for multi-engine binding affinity prediction. Our model comprises three steps: (1) modeling each engine as an evidential expert via Normal-Inverse-Gamma distributions, (2) scaling epistemic uncertainty through learned reliability from molecular context while preserving each expert's predictive mean, and (3) fusing experts through closed-form aggregation that captures both individual uncertainty and inter-engine disagreement. Experiments on the PDBBind and BDB2020+ benchmarks demonstrate competitive point prediction with substantially improved uncertainty calibration, and additional validation on the SARS-CoV-2 Mpro dataset and 5HT2A receptor demonstrates applicability to clinically relevant drug targets. Crucially, these uncertainty estimates enable reliable filtering of protein-ligand pairs, reducing prediction error by up to 25% when retaining only high-confidence pairs. To our knowledge, RELIABLE-BA is the first multi-engine binding affinity prediction framework to combine evidential fusion with context-dependent reliability, offering a principled path toward trustworthy AI-guided drug discovery. Our code is publicly available at https://github.com/yongchand/RELIABLE-BA.