딥러닝을 이용한 알츠하이머 병 진행 예측 시 불확실성을 고려한 장기 예측

Uncertainty-Aware Longitudinal Forecasting of Alzheimer's Disease Progression Using Deep Learning

알츠하이머병의 진행 경향을 분석하는 것은 임상적으로 매우 중요하지만, 단순히 가장 가능성이 높은 다음 진단을 제시하는 것뿐만 아니라, 환자가 시간에 따라 어떻게 변화할지, 그리고 그 예측이 얼마나 신뢰할 수 있는지를 파악하는 것이 필수적입니다. 대부분의 딥러닝 방법은 이 문제를 단일 단계 분류 문제로 단순화하고, 인지 기능이 정상인 상태, 경도인지장애, 치매를 평면적인 범주로 취급하며, 미래 방문 시 불확실성이 어떻게 축적되는지에 대한 제한적인 정보를 제공합니다. 본 연구에서는 순위 진단 예측, 다중 시간 지평의 궤적 생성, 그리고 분해된 불확실성 추정 방법을 결합한 확률 기반 프레임워크를 제안합니다. Temporal Fusion Transformer 인코더를 CORAL 순위 출력 레이어, 비대칭 손실 가중치, 그리고 변환 오버샘플링과 함께 사용하여 질병 단계의 순서를 고려하고 경도인지장애에서 치매로의 전환에 대한 민감도를 향상시켰습니다. 학습된 환자 컨텍스트 표현을 기반으로, 자기회귀 혼합 밀도 네트워크(Mixture Density Network)는 진단 상태, CDR Sum of Boxes, MMSE 점수, 그리고 해마 부피에 대한 5년 예측 확률적 궤적을 생성합니다. ADNI 데이터셋에서 제안하는 모델은 선형, 순환 신경망, 그리고 트랜스포머 기반의 기존 모델들을 능가하는 성능을 보이며, 특히 경도인지장애와 치매를 구별하는 데 더 큰 향상을 나타냅니다. 생성된 궤적은 약 90%의 신뢰 구간 범위를 가지며, 예측 기간이 길어질수록 불확실성이 증가하고, 알츠하이머병 진행에 따른 생체 지표 변화가 일관성을 유지합니다. 또한, 분석적인 혼합 분산과 5개 구성원의 부트스트랩 앙상블을 사용하여 aleatoric(데이터의 고유한 변동성) 불확실성과 epistemic(모델의 지식 부족으로 인한 불확실성) 불확실성을 구분했습니다. Epistemic 불확실성은 드문 진행 양상을 보이는 경우, 경도인지장애 및 치매 환자에게서 더 높게 나타나며, OASIS-3 데이터셋에 대한 외부 평가에서도 예측 오류와 함께 증가하는 경향을 보입니다.

Longitudinal modelling of Alzheimer's disease progression is clinically useful only if it can describe not just the most likely next diagnosis, but how a patient may evolve over time and how reliable that forecast is. Most deep learning approaches reduce this problem to single-step classification, treating cognitively normal, mild cognitive impairment, and dementia as flat categories while providing limited insight into how uncertainty accumulates across future visits. We propose a probabilistic framework that combines ordinal diagnosis prediction, multi-horizon trajectory generation, and decomposed uncertainty estimation. A Temporal Fusion Transformer encoder is adapted with a CORAL ordinal output layer, asymmetric loss weighting, and converter oversampling to respect disease-stage ordering and improve sensitivity to MCI-to-dementia transitions. Conditioned on the learned patient-context representation, an autoregressive Mixture Density Network generates five-year probabilistic trajectories for diagnosis state, CDR Sum of Boxes, MMSE orientation, and hippocampal volume. On ADNI, the model outperforms linear, recurrent, and transformer baselines for next-visit diagnosis prediction, with the strongest gains on MCI-versus-dementia discrimination. Generated trajectories achieve near-nominal 90% credible interval coverage, widening uncertainty across the forecast horizon, and biomarker dynamics consistent with expected Alzheimer's disease progression. We further separate aleatoric from epistemic uncertainty using analytic mixture variance and a five-member bootstrap ensemble, which provides the strongest encoder diversity and output-level epistemic signal. Epistemic uncertainty is higher for rare progression archetypes, MCI and dementia patients, and under external evaluation on OASIS-3, where it increases alongside prediction error.