재학습하지 않고 재활용: 단일 타겟 확산 모델로부터 이중 타겟 분자 회수

Don't Retrain, Just Reuse: Recovering Dual-Target Molecules from Single-Target Diffusion Models

하나의 분자가 두 개의 타겟을 조절하는 것은 다중 약리학적 접근법에서 유망한 전략이지만, 기존의 단일 타겟 생성 방식보다 훨씬 어렵습니다. 왜냐하면 후보 물질 하나가 약물과 유사한 특성과 합성 가능성을 유지하면서 동시에 두 가지 결합 요구 사항을 충족해야 하기 때문입니다. 기존의 이중 타겟 생성 방법은 일반적으로 생성기를 재학습하거나 샘플링 과정에서 확산 과정을 변경하여 이중 타겟 기능을 도입합니다. 전자는 이중 타겟 데이터가 부족할 경우 비용이 많이 들고 안정화하기 어려울 수 있으며, 후자는 디노이징 시간과 타겟 균형에 민감하고 업데이트 방향 간의 충돌이 발생할 수 있습니다. 이러한 한계점을 극복하기 위해, 우리는 사전 학습된 모델을 그대로 유지하는 대안적인 방법을 제안합니다: 즉, 사전 학습된 단일 타겟 확산 모델의 입력 공간에서 이중 타겟 후보 물질을 회수할 수 있을까요? 이때 모델의 파라미터나 디노이징 역학은 변경되지 않습니다. 우리는 이 문제를 제약 조건 하에서의 다중 목적 최적화 문제로 정의하고, REUSE라는 계층적 진화적 입력 공간 탐색 프레임워크를 제안합니다. REUSE는 쌍 조건부 탐색과 구조화된 다단계 선택을 결합하여 이중 타겟 친화성, 화학적 품질 및 다양성을 확보합니다. 실험 결과, 확산 과정을 수정하는 기존 방법들과 비교했을 때, REUSE는 일관되게 이중 타겟 친화성과 균형을 향상시키며, 가장 강력한 기존 기준 모델보다 20.9%p 더 높은 Dual High Affinity 성능을 달성하면서도 경쟁력 있는 분자 품질을 유지합니다.

Designing a single molecule that modulates two targets is a promising strategy for polypharmacology, but it remains substantially harder than standard single-target generation because one candidate must satisfy two binding requirements while preserving drug-likeness and synthesizability. Existing dual-target generative methods typically introduce dual-target capability by either retraining the generator or intervening in the diffusion process during sampling. The former can be costly and difficult to stabilize when dual-target supervision is sparse, while the latter may be sensitive to denoising-time target balancing and competing update directions. These limitations motivate a generator-preserving alternative that keeps the pretrained prior intact: can dual-target candidates instead be recovered from the input space of a frozen single-target diffusion model, without modifying its parameters or denoising dynamics? We formulate this task as a constrained multi-objective optimization problem and propose REUSE, which evolves the input noise of a frozen diffusion generator rather than molecular structures. Each input is decoded multiple times and scored by the collective quality of the generated molecular family. Candidates are then screened progressively: lower-cost evaluations prioritize molecules satisfying chemical-feasibility criteria, full docking is reserved for a reduced frontier, and the survivors are jointly selected as a diverse panel with strong affinity to both targets. Experiments show that REUSE achieves stronger and more balanced dual-target recovery than prior dual-target baselines, improving Dual High Affinity by 21.1 percentage points over the strongest prior baseline while retaining QED and SA profiles consistent with commonly used chemical-feasibility criteria.